Normes ICH d’enregistrement des médicaments

By 18 April 2012

“…principales caractéristiques qui distingue les médicaments des autres produits de consommation en matière de sécurité est l’exigence d’une autorisation de mise sur le marché et d’un enregistrement préalable. Avant qu’un médicament ne puisse être introduit sur un marché, il doit être évalué et approuvé par les autorités sanitaires …”

 

LES NORMES ICH D’ENREGISTREMENT DES MEDICAMENTS :
ELEMENT D’UN SCHEMA D’EFFICIENCE POUR LES PAYS EN DEVELOPPEMENT.

Adib BENFEDDOUL

Introduction :
L’utilisation des médicaments peut avoir des conséquences graves en terme de santé publique et de sécurité, c’est la raison pour laquelle les conditions de commercialisation des médicaments diffèrent considérablement de celles des autres biens de consommation.

L’une des principales caractéristiques qui distingue les médicaments des autres produits de consommation en matière de sécurité est l’exigence d’une autorisation de mise sur le marché et d’un enregistrement préalable. Avant qu’un médicament ne puisse être introduit sur un marché, il doit être évalué et approuvé par les autorités sanitaires. Il s’agit d’ailleurs d’un principe bien établi dans le monde entier.

La définition européenne du médicament est précisée dans la directive 65/65/CEE (1).

En France, une transposition de ce texte a été effectuée par l’Ordonnance du 23 septembre 1967, modifiée le 31 décembre 1971 et le 10 juillet 1975, et insérée dans l’article L.5111.1 du Code de la santé publique [1] puis dans l’article 1 du Code Communautaire:[2]

« On entend par médicament, toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives et préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques. »

Le médicament est donc un produit de consommation particulier, il a vocation de santé publique et un mode de financement spécifique.

Le médicament est un produit actif nécessaire à la santé mais qui peut comporter des risques, c’est pourquoi la totalité du cycle du médicament est très étroitement encadrée et confiée à la responsabilité de pharmaciens.

C’est aussi un bien industriel, il est fabriqué par des entreprises dont la rentabilité doit assumer une recherche de haut niveau et coûteuse.

Les médicaments sont des produits complexes qui permettent d’éviter les maladies et de les traiter, mais ils peuvent aussi nuire davantage qu’aider s’ils sont mal utilisés ou de qualité défectueuse. C’est pourquoi la production, la distribution et la remise des produits de santé sont soumises à une réglementation stricte. Les médicaments doivent présenter un rapport bénéfice risque positif, leur qualité, leur efficacité et leur sécurité doivent être surveillées dans l’intérêt de l’homme. A ce sujet, un dossier complet est établi par le responsable de la mise sur le marché afin d’obtenir une autorisation de commercialisation.

L’histoire de l’enregistrement des produits pharmaceutiques, dans une grande partie du monde industrialisé, a suivi une configuration semblable qui pourrait être décrite comme déclenchement, accélération, rationalisation et harmonisation.

L’AMM a pour but une évaluation indépendante des produits pharmaceutiques avant qu’ils soient mis sur le marché, ceci a été atteint dans différentes régions.

Aux Etats-Unis une erreur tragique dans la formulation d’un sirop de sulfamide contenant du Diéthylène Glycol a fait 105 morts en 1937 ce qui a été le déclenchement pour installer le dossier d’enregistrement par le FDA (2).

Dans beaucoup de pays d’Europe, le déclenchement était la tragédie du thalidomide.

En 1949, un nouveau sédatif, connu sous le nom de thalidomide, était introduit sur le marché. Malheureusement, ce médicament avait des effets indésirables imprévus qui ont donné lieu à une tragédie internationale : de nombreuses femmes qui avaient été soignées avec ce médicament durant leur grossesse donnèrent naissance à des enfants présentant des malformations très graves.

Tous ces incidents ont démontré que la nouvelle génération de drogues synthétiques qui jusque là révolutionnait la médecine, pouvait avoir des effets néfastes sur la santé.

Devant la gravité de ces événements, les années 60 et 70 ont vu une augmentation rapide des lois, des règlements et des directives pour enregistrer et évaluer les données sur la sécurité, la qualité et l’efficacité de nouveaux produits pharmaceutiques afin de s’assurer que les produits défectueux ne soient pas à la portée du patient.

La rationalisation quant à elle, a été le fruit du progrès technique qu’a connu le monde et de l’apparition de la notion “norme”.

Bien que différents systèmes de normalisation aient été basés sur les mêmes obligations fondamentales d’évaluer la qualité, la sécurité et l’efficacité, l’enregistrement des médicaments est demeuré une responsabilité nationale.

Mais la divergence des impératifs techniques d’un pays à l’autre a obligé l’industrie à reproduire beaucoup de méthodes d’essai longues et chères afin de lancer de nouveaux produits sur le marché international.

La nécessité pressante d’harmoniser l’enregistrement a été poussée d’une part par l’escalade du coût du Recherche et Développement et d’autre part par les attentes de l’espérance publique d’avoir de nouveaux traitements sûrs, efficaces et disponibles dans les plus brefs délais.

Les frais de développement d’un nouveau médicament sont si considérables qu’ils peuvent difficilement être amortis par les ventes réalisées dans le pays d’origine. Mais le coût de développement à l’étranger est si grand qu’on a tenté de coopérer et de collaborer entre les différents pays afin de le minimiser.

Dans cette optique, plusieurs accords de coopération ont eu lieu entre les différentes autorités réglementaires et diverses tentatives d’harmonisation sont observées dans plusieurs régions comme le groupe “Asean-technical coopération in pharmaceuticals ” (3) ou le réseau pan-américain pour l’harmonisation des réglementations pharmaceutiques incluant les pays des associations économiques “Caricom” (4), “Mercosur” (5) ou encore le réseau africain des autorités d’enregistrement.

En Europe les efforts d’harmonisation ont abouti à la création d’une agence européenne de médicament et à la mise en place de procédure d’enregistrement centralisée et de reconnaissance mutuelle.

En dehors de l’initiative européenne, les autres efforts d’harmonisation restent très limités et ont peu d’impact sur la circulation des produits pharmaceutiques, même si l’organisation mondiale de la santé (OMS) essaie parallèlement et depuis longtemps de jeter les bases pour une définition et une adoption internationale de normes et standards encadrant le secteur pharmaceutique (sélection des DCI, bonnes pratiques de fabrication, de laboratoire et cliniques, pharmacopée internationale…).

Toutefois le succès réalisé en Europe pour le développement d’un marché unique des médicaments a démontré que l’harmonisation était faisable.

En 1990, une initiative régionale liant les autorités d’enregistrement des Etats-Unis, du Japon et de l’Union Européenne et les associations représentant les industriels de ces trois régions se sont réunies sur l’initiative de la Fédération Internationale des Industries du Médicament et ont crée une conférence internationale appelée ICH : International Conference on Harmonisation ou encore la Conférence Internationale sur l’Harmonisation des exigences techniques relatives à l’homologation des médicaments à usage humain.

L’objectif d’ICH est de faire des recommandations tendant à mieux harmoniser l’interprétation et l’application des directives techniques afin de diminuer les cas de duplication des expériences auxquelles on procède durant la recherche et le développement des nouveaux médicaments.

Cette harmonisation devrait permettre un usage plus économique des ressources humaines, animales et matérielles et éviter les retards apportés à la mise au point des médicaments et à leur mise à disposition, tout en maintenant toutes les précautions relatives à la qualité, à la sécurité d’emploi et à l’efficacité des produits, ainsi qu’aux règles destinées à protéger la santé publique.

Dans ce cadre, il y a eu cinq réunions : ICH1 à Bruxelles (Belgique) en 1991, ICH2 à Orlando (USA) en 1993, ICH3 à Yokohama (Japon) en 1995, ICH4 à Bruxelles en 1997 et ICH5 à San Diego (USA) en l’an 2000.

Durant ces conférences les autorités réglementaires et les représentants de l’industrie pharmaceutique travaillent ensemble pour mieux harmoniser les impératifs scientifiques, techniques et administratifs qui permettent d’assurer l’efficacité, la qualité et la sécurité d’un médicament dans un but d’accélérer sa commercialisation et sa disponibilité au patient et pour permettre aux industriels de faire des économies pour pouvoir développer d’autres molécules.

Depuis sa mise en place en 1990, l’International Conference on Harmaonisation a finalisé 45 guidelines en rapport avec la qualité, la sécurité, l’efficacité et même la communication (le dernier en date est celui d’electronic Common Technical Document eCTD.

L’ICH peut donc être considéré comme un succès de la coopération internationale en matière de médicament.
Mais à qui profite bien cette coopération?
Quelle est la place d’ICH dans le visage pharmaceutique mondial ?
Et quel rôle pourrait jouer ICH pour les pays en développement ?

Les médicaments jouent un rôle primordial dans le système de santé à condition qu’ils soient de qualité, disponibles, accessibles et correctement utilisés.

La politique des médicaments essentiels proposée par l’organisation mondiale de la santé dès 1975 et soutenue par le ministère français de la coopération, visait à rendre les médicaments de première nécessité plus accessibles à la majorité des populations.

Depuis, divers éléments témoignent d’une déstabilisation des systèmes de santé avec le renchérissement des biens médicaux importés.

Aujourd’hui un tiers de la population mondiale n’a toujours pas accès aux médicaments essentiels. Alors que la population des pays en développement représente 83% de la population mondiale, le marché pharmaceutique en valeur dans ces pays est évalué seulement à 15% du marché pharmaceutique mondial. Aussi, plus de 10 millions de personnes décèdent chaque année d’infections communes chroniques contre lesquelles on dispose de médicaments.

Les réformes économiques, les politiques d’ajustement structurel, la tendance à la libéralisation et à la réorganisation des accords mondiaux sur les tarifs douaniers et le commerce ont également compliqué la situation dans les pays en développement. Le profil de la demande de médicaments change aussi à mesure que de nouvelles maladies apparaissent, que la résistance aux médicaments s’accroît et que la transition épidémiologique se traduit par une augmentation de la consommation de médicaments contre les maladies chroniques.

Pour gérer cette problématique complexe et pour optimiser la distribution et la consommation pharmaceutique, un schéma d’efficience remplissant des contraintes réglementaires, économiques et morales doit être mis en place.

Ce schéma d’efficience doit respecter les principes d’un modèle sanitaire adapté, centré sur le patient et qui est basé sur les valeurs de “respect de la dignité des personnes, respect de la diversité (culturelle, ethnique, sexuelle…, solidarité, responsabilité de tous les acteurs du système, exercice de la citoyenneté (droits et devoirs), équité (dépassement des inégalités) et participation”. (6)

Dans une première partie de ce travail nous allons voir le rôle d’ICH dans l’internationalisation du médicament en mettant l’accent sur la nature juridique des normes ICH.

Dans une deuxième partie, nous allons proposer un schéma d’efficience pour les pays en développement en évoquant le rôle que peut jouer ICH dans ce schéma.

Table des matières :
Introduction
1ère partie : Le rôle d’ICH dans l’internationalisation du médicament
Chapitre 1 : L’EVOLUTION DU CONCEPT DE L’HARMONISATION
I- Le passage de l’harmonisation européenne à l’harmonisation internationale
I-1 L’harmonisation en Europe
I-1-1 L’Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments : EMEA
I-1-2 La procédure centralisée
I-1-3 La procédure de reconnaissance mutuelle
I-2 Le coût de la recherche et le besoin d’harmonisation
II- Harmonisation internationale : économiser sans compromettre la sécurité
II-1 Les trois exigences essentielles : Qualité, Sécurité et Efficacité
II-2 Les avantages d’ICH
II-3 Les objectifs et les grands principes d’ICH
Chapitre 2 : La genèse d’ICH et la nature juridique de ses normes
I- Structure d’ICH
I-1 Historique
I-2 Les six parties fondatrices d’ICH et les observateurs
I-2-1 L’Europe
a-La Commission Européenne
b- La Fédération Européenne des Associations de l’Industrie Pharmaceutique : EFPIA
I-2-2 Les Etats-Unis
a-Food and Drug Administration : FDA
b-Association de la Recherche Pharmaceutique et des Producteurs d’Amérique : PhRMA
I-2-3 Le Japon
a- Ministère de la santé et du bien être : MHW
b- Association Pharmaceutique des Fabricants du Japon : JPMA
I-3 Les Observateurs
I-3-1 L’Organisation Mondiale de la Santé OMS
I-3-2 L’Association Européenne de Libre Echange : AELE
I-3-3 Le Canada
I-4 Le Comité directeur : Steering Commitee (Sc)
I-5 Les groupes d’experts : Expert Working Groups (EWGs)
I-6 Le secrétariat d’ICH
I-7 Groupe de coopération globale : Global Cooperation Group GCG
II Nature juridique des normes ICH
II-1 Le processus d’harmonisation d’ICH : une diplomatie parlementaire
II-1-1 Le mécanisme de l’harmonisation d’ICH
a/ L’harmonisation d’un nouveau sujet
b/ Le processus de mise à jour des accords d’ICH
II-1-2 Le consensus et l’aboutissement aux lignes directrices
a/ Le consensus en droit international
b/ L’adoption des textes dans les réglementations internes
II-2 L’impact d’ICH en Europe
II-2-1 La nature juridique des notes explicatives : la recommandation
a/ La recommandation en droit international et l’absence de force obligatoire
b/ L’incorporation des notes explicatives ICH dans une directive
II-2-2 les différentes guidelines d’ICH
a/ Q1: Quality (Qualité).
b/ Safety Topics: Sécurité
c/ Efficacy Topics: Efficacité
d/ Multidisciplinary Topics: Miltidisciplinarité

2ème partie : ICH et pays en developpement
Chapitre1 : La disparité sanitaire et PHARMACEUTIQUE ENTRE LES PAYS ich ET LES PAYS NON MEMBRES
I La disparité des systèmes de santé
I-1 Comparaison d’indicateurs de santé entre pays ICH et d’autres pays non membres
I-2 Un autre aspect de la disparité sanitaire : les facteurs de risque
II Le marché pharmaceutique mondial et la dominance des pays ICH
II-1 Dominance par la consommation
II-2 Dominance par la production
III- Pour ou Contre l’applicabilité des normes ICH dans les pays en développement ?
III-1Défenseurs de l’applicabilité des normes ICH le danger de la sous-qualité
III-1-1 Les faiblesses du système d’exportation en amont
III-1-2 L’absence de laboratoire de contrôle en aval
III-2 Détracteurs d’ICH : le coût de l’applicabilité des normes ICH et les conséquences d’une augmentation de prix du médicament
IV L’utilité des normes ICH dans la fabrication des génériques
Chapitre 2: la place d’ich dans un schema d’Efficience pour les pays en developpement
I- Les modalités de choix des médicaments dans les pays en développement
I-1 Le circuit du médicament dans les pays en développement
I-1-1 Production locale
I-1-2 L’importation
a/ Le choix du fabricant par le pays
b/ Organisations humanitaires
I-2 Place des normes ICH dans le choix des fabricants du médicament
I-2-1 Les règles de choix des médicaments : principe d’efficience
I-2-2 Exemple de schéma d’efficience : la CHMP
II- Le mécanisme régulateur du schéma d’efficience
II-1 Le rôle d’ICH dans le système normatif international
II-2 Principe de régulation
II-2-1 Régulation internationale
a/ Recommandations de l’OMS
b/ OMC : L’Accord général sur les Aspects des Droits de Propriété Intellectuelle liés au Commerce
II-2-2 Régulation nationale
a/ Politique Pharmaceutique Nationale
b- Flexibilité dans le prix de vente
c/ Le développement de la production locale et de la médecine traditionnelle
d/ Sensibilisation de la population
II-3 Principe de transparence étatique
II-4 Optimisation économique : concurrence pure et parfaite
Conclusion
annexes

Sommaire du mémoire :

  1. L’harmonisation de l’enregistrement des médicaments en Europe
  2. Coût de la recherche et Besoin d’harmonisation des médicaments
  3. Industrie pharmaceutique: économiser sans compromettre la sécurité
  4. Structure d’International Conference on Harmonization ICH
  5. Nature juridique des normes ICH
  6. L’impact d’ICH en Europe
  7. Disparité des systèmes de santé – ICH et pays en développement
  8. Marché pharmaceutique mondial et la dominance des pays ICH
  9. Applicabilité des normes ICH dans les pays en développement
  10. Modalités de choix des médicaments dans les pays en développement
  11. Rôle d’ICH dans le système normatif et Principe de régulation
  12. Transparence étatique et Optimisation économique – Politique pharmaceutique

Figures :
Figure 1 la vie d’un médicament depuis sa découverte j’usqu’à sa commercialisation
Figure 2 Espérance de vie dans les 14 pays, données OMS 2001
Figure 3 Mortalité infantile par 1000, données OMS 2001
Figure 4 Dépenses de santé par habitant et par an en $, données OMS 2000
Figure 5 Niveau global du système de santé, indice OMS 1997
Figure 6 Disparité des facteurs de risque dans 3 continents: Afrique, Europe et Amérique, données OMS 2001.
Figure 7 marché pharmaceutique mondial par zone géographique en 2001
Figure 8 Evolution des dépenses pharmaceutiques en millions de $ dans le monde
Figure 9 Marché mondial par classe thérapeutique en pourcentage, donnée Leem 2001
Figure 10 Impact d’une augmentation du prix du médicament sur la consommation dans les pays riches (rouge) et dans les pays pauvres (vert). Schéma personnel
Figure 11 Effet de substitution sur la consommation des médicaments licites (rouge) et des médicaments contrefaits (vert). Schéma personnel
Figure 12 Les exportations pharmaceutiques Françaises en Afrique francophone en milliers de Francs français), données Leem
Figure 13 Le schéma d’efficience. Schéma personnel
Figure 14 Disparité des maladies en Afrique, Europe et Amérique : spécificité en Afrique, données OMS 2001
Figure 15 Disparité des maladies en Afrique, Europe et Amérique, spécificité en Europe, données OMS 2001
Figure 16 Pourcentage de la participation de l’Etat dans les dépenses de santé données OMS 2001(en fonction du PNB)
Figure 17 concurrence pure et parfaite
Figure 18 Effet du nombre de fournisseurs sur le prix. Schéma personnel
Figure 19 Effet de la quantité achetée sur le prix. Schéma personnel
Figure 20 Le mécanisme régulateur de l’efficience. Schéma personnel

TABLEAUX
Tableau 1 Dépenses de R&D dans les pays industrialisés
Tableau 2 indicateurs de santé dans 14 pays. Données OMS 2001
Tableau 3 Capacité des différents pays en matière de médicament
Tableau 4 Nombre d’échantillons non conformes de médicaments provenant des pays industrialisés et commercialisés dans des pays africains
Tableau 5 Pratiques à l’exportation dans 17 pays européens
Tableau 6 Présence de laboratoires de contrôle dans les différents pays en développement
Tableau 7 L’utilité des normes ICH dans la fabrication des génériques
Tableau 8 Part de la production locale dans des pays de tiers monde
Tableau 9 : exemple de flexibilité dans le prix de vente
Tableau 10 Effet du nombre de fournisseurs sur le prix

Tables des Acronymes
AELE : Association Européenne de Libre Echange.
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché.
CHMP : Centrale Humanitaire Médico-Pharmaceutique.
CMS : Concerned Member State, Etat membre concerné.
CSP : Comité des Spécialités Pharmaceutiques.
DMF: Drug Master File
EFPIA: European Federation of Pharmaceutical Industries Associations.
Fédération Européenne des Associations de l’Industrie Pharmaceutique.
EMEA: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.
Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments.
EWGs: Expert Working Groups.
FDA: Food and Drug Administration.
FIIM : Fédération Internationale de l’Industrie du Médicament.
GCG: Global Cooperation Group. Groupe de coopération globale.
ICH : International Conference on Harmonisation.
La Conférence Internationale d’Harmonisation
ICDRA International Conference of Drugs Regulatory Autorities.
La conférence internationale des autorités de la réglementation pharmaceutique.
IFPMA International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Association.
JPMA : Japan Pharmaceutical Manufacturers
MSF : Médecins Sans Frontières.
OMC : Organisation Mondiale du Commerce.
OMS : Organisation Mondiale de la Santé.
OIG : Organisation InterGouvernementale.
ONG : Organisation Non Gouvernementale.
PhRMA: Pharmaceutical Research and Manufacturers of America.
RCP: Résumé des Caractéristiques du Produit.
RMS : Reference Member State, Etat membre de référence.
Sc: Steering Commitee, Comité directeur.
UE : Union Européenne.
UNICEF : United Nations Children’s Fund, Fonds des Nations Unies pour l’Enfance.
_________________________________________
(1) Directive 65/65/CEE du Conseil, du 26 janvier 1965, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques
Journal officiel n° 022 du 09/02/1965 p. 0369 – 0373
(2) Food and Drug Administration.
(3) réseau de coopération technique du médicament des pays du Sud-est asiatique
(4) Marché commun de la Communauté du bassin des Caraïbes
(5) Marché Commun du sud
(6) Réseau santé [3].