La persistance à innover dans l’industrie pharmaceutique américaine

By 23 August 2013

Propension et Persistance à Innover dans l’Industrie Pharmaceutique Américaine1 – Chapitre II :

Introduction  :

L’industrie pharmaceutique mondiale traverse depuis plusieurs décennies une phase de déclin de son activité d’innovation (se référer au chapitre introductif ainsi qu’à Hutt, 1982 ; Thomas, 1990 et Cockburn, 2006). Ce déclin s’illustre notamment par la baisse du nombre annuel de nouvelles entités chimiques homologuées par les autorités compétentes telles que la Food and Drug Administration (FDA),1 et par le fait que de moins en moins de ces molécules bénéficient de procédures d’évaluation accélérées (ces procédures sont accordées lorsque les progrès thérapeutiques sont jugés significatifs).2 A partir des années 1980, des changements structurels importants apparaissent dans le secteur. On retient notamment l’augmentation des prix et l’intensification de la concurrence des produits génériques (Grabowski & Vernon, 1990). Les génériques, ces copies légales de princeps ayant généralement plus de 20 ans d’ancienneté (ils apparaissent après l’expiration du brevet), ne représentent ainsi qu’un cinquième des prescriptions sur le marché américain avant l’introduction du Hatch-Waxman Act (1984) et plus de la moitié ensuite (actuellement 8 730 des 11 487 médicaments enregistrés à la FDA existent sous forme de générique, soit 76% ; selon IMS 63% du total des prescriptions sur le marché américain est, en 2006, pour des médicaments génériques, cf. le chapitre introductif). Un tel taux de pénétration, s’il met en évidence une volonté politique de réduire les coûts de l’assurance maladie, se traduisant par le Hatch-Waxman Act qui facilite l’accès des génériques au marché, souligne aussi la faiblesse du renouvellement technologique.

1 Ce chapitre est inspiré d’un article, “Persistence of Innovation, Technological Change and Quality-adjusted Patents in the US Pharmaceutical Industry”, paru dans les cahiers de la MSE, série blanche No.06029 et, lors de l’impréssion de cette thèse, en révision au Journal of Economics and Management Strategy.

1 Voir aussi Hutt (1982) pour la période 1950-1982. Les données plus récentes de la FDA indiquent que le nombre de demandes d’homologation, à l’exception des années 1982-1984, décroît continuellement depuis 1975. Voir Danzon et al., (2004) et Cockburn (2006) pour une analyse critique des évolutions sur la période 1996-2005.

L’intérêt pour nous d’étudier l’innovation dans le secteur du médicament tient cependant à d’autres caractéristiques plus structurelles. Cette industrie figure en effet parmi les plus intensives en recherche et développement (R&D) et les plus inventives (Achilladelis & Antonakis, 2001 ; Malerba & Orsenigo, 2001 ; 2002). La part que les firmes pharmaceutiques dédient à la R&D est en outre croissante.3 Les firmes pharmaceutiques américaines4 consacraient ainsi en 2000 une part de leurs chiffres d’affaires pour la R&D 4.5 fois supérieure à celle de 1990 (PhRMA, 2005), soit environ 20% de ce chiffre d’affaires. Ce niveau d’investissement en recherche explique alors l’importance du brevet. L’étude de Levin et al. (1984) montre que le recours au brevet est le plus systématique pour s’approprier les résultats des investissements en R&D et assurer l’exclusion dans les industries basées sur les activités chimiques.5 Dans Levin (1986) l’industrie du médicament apparaît même être la seule où le brevet de produits domine n’importe quel autre mode de protection.6

L’importance du brevet pharmaceutique est telle que pour Lehman (2003)7 “the pharmaceutical industry is one of three technology-based industries in which the patent virtually equals the product.” (p.7).

2 Voir les “Drug Approval Reports” de la FDA : www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/
3 Voir notamment les travaux de Malerba & Orsenigo (2001, 2002) ainsi que l’étude de DiMasi et al. (2003).
4 L’industrie pharmaceutique américaine représenterait 53% des dépenses mondiales de R&D pharmaceutique en 2001 (OCDE, 2003).

Parallèlement au ralentissement de l’innovation, l’industrie pharmaceutique est aussi confrontée à une hausse considérable de ses coûts de R&D, hausse qui fut particulièrement marquée durant les années 1980 (Grabowski, 1989) et 1990 (DiMasi et al., 2003). Celle-ci s’expliquerait par la difficulté croissante qu’ont les firmes à développer, puis introduire, de nouveaux médicaments sur le marché (voir Thomas, 1990 pour une étude empirique analysant l’impact de la régulation de la FDA sur la productivité). Il coûterait en effet aujourd’hui près d’un milliard de dollars pour développer une nouvelle molécule commercialement exploitable contre environ $180 millions au début des années 1980.8 Selon DiMasi et al. (1991, 2003), la tendance à l’augmentation de ces coûts traduit en grande partie la charge des phases de tests, de plus en plus strictes et coûteuses (notamment les tests de phases III), que les autorités comme la FDA imposent aux laboratoires cherchant à introduire de nouveaux médicaments sur le marché. Cette augmentation des coûts fixes conduit mécaniquement à une baisse significative de la productivité de la R&D que le déclin de l’innovation ne fait qu’aggraver (Henderson & Cockburn, 1996 ; Cockburn, 2006). Les études de Grabowski (1982) ou Thomas (1990) montrent que déjà sur la période 1955-1980 le nombre de nouvelles molécules autorisées aux États-Unis ne cessait de diminuer alors que les dépenses de R&D s’accroissaient continuellement. Cette tendance demeure : le New-York Times9 indiquait récemment que sur la période 1996-2005, alors que le nombre de nouveaux médicaments approuvés a été divisé par deux, les coûts de R&D ont, eux, plus que doublé.

5 C’est à dire les industries où les produits finis sont facilement imitables mais nécessitent beaucoup de R&D comme c’est le cas de l’industrie pharmaceutique.
6 Voir aussi Mansfield (1986), Levin et al. (1987) et Cohen et al. (2000) pour des conclusions similaires.
7 Bruce Lehman est le président de l’International Intellectual Property Institute ; voir “The Pharmaceutical Industry and the Patent System” working paper, Columbia University 2003.
8 Source : Tufts Center for the Study of Drug Development, 2001.
9 “Drugs in ‘05 : Much Promise, Little Payoff” The New York Times, du 11 Janvier 2006.

Face à ce ralentissement de l’innovation couplé à une baisse de la productivité de la recherche, les laboratoires tentent de maintenir leurs revenus en optimisant l’exploitation des découvertes qui font, ou ont déjà fait, leur succès commercial. En ce qui concerne l’innovation, parmi les stratégies les plus fréquemment mise en place, on trouve les exemples des “Me-Too” (lancement d’un produit structurellement très similaire à d’autres existant déjà),10 de l’“ever greening” (obtention de multiples brevets couvrant les différents attributs d’un même produit) ou autres utilisations stratégiques du brevet (telles que les brevets préemptifs ou défensifs, les courses aux portefeuilles, les brevets “champs de mines” ou “patent thickets” pour forclore le marché ou encore les brevets servant à mettre en valeur l’activité de recherche ; voir Cohen et al., 2000 ; Hall & Ziedonis, 2001 ou encore Hall, 2005 pour des exemples et des éléments empiriques ainsi que le chapitre introductif). En synthèse de son rapport sur l’utilisation stratégique du brevet dans l’industrie pharmaceutique, la Federal Trade Commission (FTC) conclu en ces termes : “Brand-name companies depend on patents to recoup their substantial investment in the discrete innovation that leads to the development of new drug products. Also, brand-name companies make and patent incremental improvements to their products to manage them on a life-cycle basis” (FTC, 2003). L’industrie pharmaceutique parvient de la sorte à maintenir depuis 15 ans, et cela malgré le déclin de son activité d’innovation et de sa productivité, des taux de croissance annuels qui dépassent 12%.11 Graham & Higgins (2006) mettent ainsi en évidence, avec des données très détaillées, le fait que si les dépôts de brevets restent un élément prédictif important de l’occurrence et du nombre d’introductions de nouveaux produits, l’élément prédisant le mieux l’introduction d’un nouveau médicament reste cependant la perte d’exclusivité (c’est à dire l’expiration d’un brevet) sur des produits commercialisés. De ce fait ils concluent que les firmes pharmaceutiques agissent de plus en plus souvent par stratégie avec les dépôts de brevets et les nouvelles introductions de produits (qui sont simultanées avec la perte de brevets), et ce malgré les temps de développement nécessaires à ces innovations.

10 Lichtenberg (2005) montre que les parts de marché perdues suite à l’introduction d’un médicament concurrent sont les plus importantes lorsque l’innovateur est le même. Par ailleurs il montre aussi que 54.2% des produits approuvés pour des innovateurs entrants sont prioritaires pour la FDA (et donc offrent des progrès significatifs) contre 34.7% seulement pour les innovateurs déjà en place.
11 Source : IMS Health, Retail and Provider Perspective (2001). Selon Berndt (2002) deux facteurs expliquent ce dynamisme aux États-Unis : la hausse des prix (principalement avant le milieu des années 1990) puis celle des taux d’utilisation à partir de 1994.

Parallèlement à cela, l’industrie pharmaceutique traverse, à partir des années 1980, une phase de mutation profonde de ses activités de recherche (voir, entre autres, Malerba & Orsenigo, 2001, 2002 ; Scherer, 2007 et le chapitre introductif pour plus de détails et de références). Cette transition est essentiellement stimulée par l’essor du génie génétique. L’émergence des biotechnologies a ainsi consacré l’évolution des méthodes de recherche depuis la sélection aléatoire (“random screening”) des molécules à la base des principes actifs, vers une conception dite rationnelle (“rational drug design”) des nouveaux médicaments (voir, en plus du chapitre introductif, Scherer, 2007, Adam, 2005 et Cockburn et al., 1999 pour une description détaillée de cette transition). Schématiquement, la conception rationnelle de médicaments implique l’exploitation des connaissances sur les causes biochimiques des maladies pour identifier et développer les molécules qui serviront à soigner cette maladie (Henderson, 1993a ; Malerba & Orsenigo, 2002). Ce deuxième élément pose alors l’émergence des biotechnologies comme un nouveau paradigme technologique auquel doivent faire face les firmes pharmaceutiques dites “traditionnelles”.12 Ces dernières bénéficiaient jusqu’alors d’un certain leadership technologique grâce à l’expérience qu’elles ont accumulée tant en matière de recherche que de développement. L’essor des biotechnologies, en changeant fondamentalement les modes de recherche de l’industrie pharmaceutique (c’est-à-dire l’innovation dans les classes technologiques de la pharmacie), peut alors accélérer les découvertes de médicaments d’un nouveau type (Beeley & Duckworth, 1996) et se trouver ainsi à la source d’un nouveau cycle d’innovation qui décollerait à mesure que de nouveaux produits pharmaceutiques basés sur les biotechnologies pénètrent le marché.

12 Pour une revue de la littérature sur le développement et l’évolution de l’industrie pharmaceutique, se référer à Shwartzman (1976), Orsenigo (1989), Chandler (1990, 1998), Gambardela (1995), Galambos et Sewell (1996), Galambos & Sturchio (1996, 1998), Mc Kelvey (1996), Henderson et al., (1999) ou encore Grabowski & Vernon (1994).

Sur ce point les travaux de Schumpeter (1934, 1942) sont fondamentaux. Un élément important de cette analyse porte sur le sens et la nature de la relation qui existe entre pouvoir économique, taille et innovation. Schumpeter dans Capitalism, Socialism and Democracy (1942), avec le principe de la “création destructrice”, montre les effets de l’introduction et de la diffusion de découvertes majeures sur l’économie, effets qui ont été par la suite incorporés aux théories des cycles. Un élément important de cette analyse porte sur les caractéristiques des firmes. Selon ce point de vue, la taille et/ou le degré de monopolisation des firmes ne sont pas neutres vis-à-vis des comportements d’innovation. Cela suscite d’ailleurs, encore aujourd’hui, beaucoup d’intérêt de la part des économistes.

Concernant la domination du marché, deux points de vue théoriques s’opposent et mettent souvent en avant soit un effet d’“efficience”, soit un effet de “déplacement”. Dans ces modèles, généralement des modèles dynamiques de course à la R&D, la question posée est de savoir si la dominance tend à s’accroître ou, au contraire, à diminuer avec le temps (Cabral, 2002). Dans le premier cas, les firmes dominantes sont reconnues comme étant plus efficientes dans les processus d’innovation car elles bénéficient d’avantages liés à leur taille, leur expérience et leurs capacités à financer la recherche. Elles peuvent aussi adopter des comportements préemptifs avec le brevet ; Gilbert & Newberry (1982) donnent les conditions pour lesquelles la domination d’un monopole est maintenue par utilisation stratégique du brevet qui permet de préempter les concurrents. Dans le second cas, l’activité d’innovation passée peut, a contrario, jouer un rôle désincitatif parce qu’elle est susceptible d’être à la source de chevauchements dans les différentes rentes de la firme. Une firme entrante aura alors plus d’incitation à innover puisque son espérance de gain est plus forte que pour une firme en place qui bénéficie déjà des fruits de son activité d’innovation passée. La mécanique de l’effet d’efficience est décrite dans les travaux de Gilbert & Newberry (1982), Bud et al. (1993) ou encore Cabral & Riordan (1994) tandis que l’effet de déplacement reflète les travaux de Arrow (1962) et le modèle de cannibalisation de Reinganum (1983). Dans ce chapitre nous trouvons que si les petites firmes apparaissent en effet être les plus innovantes et les plus pionnières, ce sont les firmes importantes qui ont le plus recours aux brevets. Cela suggère alors que ces dernières font des innovations plus “stratégiques” (améliorations d’un produit existant par exemple) puisqu’elles ne semblent ni pionnières, ni technologiquement influentes. Plus globalement, les firmes les plus importantes apparaissent innover plus (effet volume), tout du moins au regard des dépôts de brevets, tandis que les plus petites apparaissent innover “mieux”, leur influence technologique étant plus large (effet qualité).

Empiriquement, la nature de la relation entre innovation (importance ou persistance de l’innovation et non pas seulement de l’activité de R&D)13 et taille des firmes fait encore débat. L’hypothèse schumpeterienne, qui explique que l’activité d’innovation provient essentiellement de larges firmes dans des environnements peu concurrentiels, a été largement testée dans la littérature sans que celle-ci ait été toutefois tranchée, la nature de la relation apparaissant tantôt positive, tantôt négative.14 Acs & Audretsch (1987), en distinguant plusieurs secteurs, trouvent que les firmes importantes ont un avantage relatif à innover dans les industries intensives en capital, concentrées et produisant des biens différenciés, alors que les firmes plus modestes seraient avantagées dans les industries fortement innovantes, composées d’importantes firmes qui utilisent une main d’œuvre fortement qualifiée. Pour le cas spécifique de l’industrie pharmaceutique, Thomas (1990) montre que le poids de la régulation imposée par la FDA pénalise les firmes de petites tailles et avantage les firmes les plus importantes en réduisant la concurrence. En effet ces phases de tests, nécessaires pour prouver l’efficacité et l’innocuité d’un futur médicament, impliquent de lourds investissements qui sont de plus risqués puisqu’une part importante des molécules échoue à ces tests et ne sera ainsi jamais commercialisée.

13 Voir Audretsch & Acs (1991), sur ce point il y apparaît que les travaux basés sur l’étude des brevets ont des résultats plus proches de ceux des auteurs, qui utilisent une mesure plus directe de l’activité d’innovation, que les résultats obtenus avec des données de R&D.
14 Voir Kamien & Schwartz (1975), Baldwin & Scott (1987) et Cohen & Klepper (1991) pour des revues de la littérature sur ce point.

Ce chapitre propose d’étudier les stratégies d’innovation des firmes dans le cadre d’une analyse dynamique qui se focalise sur l’industrie pharmaceutique américaine durant la période 1975-1991. Durant cette période, les brevets déposés —si l’ont tient compte de la durée moyenne des programmes de développement— font référence à des médicaments qui seront commercialisés entre 1990 et 2006. Le point de vue dynamique —l’analyse de la persistance à innover— permet d’examiner la nature des interactions jouées par les différents flux d’innovation d’une firme et donc d’étudier son comportement à la lumière de son activité inventive passée. Ce travail cherche aussi à identifier les sources du changement technologique dans l’industrie pharmaceutique en considérant l’impact que peut avoir la taille des firmes, leur niveau d’activité commerciale et leur domination du marché sur différentes variables mesurant l’innovation.

L’innovation est souvent associée à la notion de “boite noire” par les économistes. Comme le soulignent Audretsch & Acs (1991), l’ambivalence des résultats des études sur la relation entre taille et innovation pourrait être la conséquence des difficultés qu’il y a à mesurer empiriquement l’innovation. On peut en outre s’accorder à dire que toutes les inventions qui trouvent un domaine d’application industrielle n’ont pas la même valeur, que ce soit d’un point de vue technologique ou commercial. Ce qui est innovant n’est d’ailleurs pas toujours totalement nouveau. Le progrès technique s’appuie en effet autant sur des découvertes fondamentales que sur des améliorations incrémentales qui, parfois, peuvent être déterminantes (Wertheimer & Santella, 2005). Les découvertes radicales, ou pionnières, sont cependant par définition à la source des progrès techniques et des avancées économiques les plus importantes (Achilladelis & Antonakis, 2001). Ce distinguo entre innovation radicale et cumulative, propre à l’analyse Schumpetérienne, peut d’ailleurs être tenu comme étant à la source de l’opposition entre “création destructrice” et “création cumulative”.

Nous proposons ici plusieurs mesures de l’innovation pour tenter d’identifier les comportements pionniers ainsi que les dynamiques à l’œuvre à une échelle microéconomique. Nous nous basons pour cela sur l’étude des dépôts de brevets —en tant que mesure claire de l’aspect nouveau, industriellement applicable et non évident d’une invention (les trois critères nécessaires au dépôt d’un brevet)— auxquels nous ajoutons des informations que contiennent les flux de citations entre brevets (reçues et faites) afin de contrôler, au niveau intermais aussi intra-firme, l’hétérogénéité des innovations sur le plan de la qualité. Le principal apport de notre méthodologie est ainsi d’avoir recours à plusieurs mesures d’innovation et de les comparer dans l’étude de la propension et de la persistance à innover des firmes pharmaceutiques.

Nous tentons ainsi de répondre à deux questions principales :

i. Quelles firmes sont à la source du changement technologique ?

ii. Quelle est la persistance à innover des firmes selon le type d’innovation considéré ?

Les résultats de ce chapitre indiquent, conformément aux résultats de Acs & Audretsch (1987), que les petites firmes contribuent très largement au progrès technique et génèrent les innovations les plus importantes. Les firmes ayant le plus haut niveau d’activité commerciale semblent être, quant à elles, persistantes à déposer des brevets de faible valeur technologique (quantité plutôt que qualité). Par ailleurs les innovations pionnières semblent résulter de processus non persistants dans le très court terme bien que ce soit vraisemblablement souvent les mêmes innovateurs qui en sont à la source.

Ce chapitre montre donc que, au moins pour le cas de l’industrie pharmaceutique, l’importance des innovations (leur influence technologique) est inversement proportionnelle à l’importance économique des firmes (du moins mesurée par le niveau d’activité commerciale). Il montre aussi qu’il existe une dynamique spécifique aux différents types d’innovation au niveau micro-économique. Les résultats mettent également en avant la dimension stratégique que peut avoir le brevet dans un marché où les droits de propriété sont importants et le renouvellement technologique essentiel au maintien de la présence des firmes sur le marché.

Le reste du chapitre se présente ainsi : dans la partie 1 nous présentons brièvement la littérature associée à ce travail et nos motivations. Dans la partie 2 nous présentons les données et la méthodologie employée. Les résultats sont exposés dans la partie 3 et la dernière partie conclu.

Lire le mémoire complet ==> (Innovation et stratégies d’acquisitions dans l’industrie pharmaceutique)
Thèse Pour obtenir le grade de Docteur – Discipline : Sciences Économiques
L’Université de Paris I Panthéon-Sorbonne