L’harmonisation de l’enregistrement des médicaments en Europe

By 18 April 2012

Le rôle d’ICH dans l’internationalisation du médicament – 1ère partie :
Le développement d’un nouveau médicament ne peut se concevoir actuellement que sur un plan international. Ceci nécessite de la part des firmes beaucoup d’efforts pour présenter les données nécessaires sous la forme requise pour chacune des autorités d’enregistrement.

Chapitre 1 : L’EVOLUTION DU CONCEPT DE L’HARMONISATION
Le développement d’un marché pharmaceutique mondial est passé par plusieurs étapes, d’abord une politique de coopération entre les pays industrialisés et les pays en voie de développement et ensuite une politique d’harmonisation entre les pays les plus industrialisés.

I- Le passage de l’harmonisation européenne à l’harmonisation internationale
Une première étape importante avait été franchie en 1987 en Europe avec la mise en place d’un dossier unique dont le format et les parties, identiques dans tous les Etats membres de la Communauté Européenne, ont bien facilité la tâche des demandeurs d’AMM.

Aujourd’hui, il est question d’harmoniser l’enregistrement des médicaments sur le plan mondial. Pour cela, des conférences internationales ont eu lieu soit dans un cadre formel soit dans le cadre plus informel de congrès internationaux laissés à l’initiative des industriels.

I-1  L’harmonisation en Europe
La construction de l’Europe communautaire du médicament, fondée sur l’objectif de sauvegarde de la santé publique, s’est principalement attachée à l’harmonisation technique des règles de fabrication et de mise sur le marché des médicaments permettant d’assurer le respect des critères de qualité, d’efficacité et de sécurité des produits pharmaceutiques commercialisés en Europe.

L’harmonisation des réglementations conduisant à l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament est un processus qui s’est déroulé en Europe dans un premier temps : le dossier d’enregistrement a été harmonisé dans le fond (Directive 75/318 (1)), dans la forme et la présentation (Directive 87/21 (2)).

L’harmonisation européenne des règles de mise sur le marché des médicaments a été assurée par la création en 1993, par le règlement (CEE) 2309/93 (3), de procédures communautaires d’enregistrement et également de l’Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments (EMEA (4)).

En parallèle, la réglementation européenne existante est modifiée par les Directives 93/39/CEE (5) et 93/41/CEE (6) pour aménager une procédure de reconnaissance mutuelle des AMM nationales.[4]

La mise en œuvre de ces procédures était accompagnée d’une période de transition de 3 ans qui s’est achevée le 1er janvier 1998. Depuis cette date, l’accès au marché communautaire est soumis soit à la procédure centralisée, soit à la procédure de reconnaissance mutuelle. La procédure nationale n’étant autorisée que comme étape initiale d’une reconnaissance mutuelle ou pour le cas de médicaments commercialisés dans un unique Etat membre.

I-1-1 L’Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments : EMEA
Instituée par le Règlement 2309/93, l’EMEA est opérationnelle depuis 1995 à Londres. Elle est chargée de coordonner et de gérer les procédures européennes d’enregistrement des médicaments en vue de l’évaluation et de la surveillance des médicaments à usage humain et vétérinaire.

Elle doit satisfaire à deux objectifs différents : protéger la santé publique et renforcer le marché unique européen des spécialités pharmaceutiques à usage humain et vétérinaire.

L’EMEA est composée de 4 structures principales :
– le conseil d’administration, avec entre autres, deux représentants de chaque Etat membre, deux comités scientifiques : le Comité des Spécialités Pharmaceutiques (CSP) et le Comité des Médicaments Vétérinaires (CMV) responsables de la préparation de l’avis de l’agence sur les questions relatives à l’évaluation des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire,
– le secrétariat permanent chargé du soutien administratif et technique du conseil, des comités scientifiques et de leurs groupes de travail.

L’EMEA contribue à la protection des consommateurs et à l’établissement d’un marché unique des médicaments humains et vétérinaires par une uniformisation de la mise en vente de certains médicaments et par la surveillance accrue de leur utilisation.

Les activités de l’EMEA sont nombreuses, parmi lesquelles, l’examen des nouveaux médicaments avant leur mise en vente, la vérification de la bonne utilisation des médicaments dès lors qu’ils sont en vente sur le marché notamment en ce qui concerne les effets indésirables de ceux-ci, la coordination du contrôle des normes de fabrication, le soutien scientifique et technique pour la coopération entre les Etats membres de l’Union Européenne et avec les pays tiers, le recensement des médicaments mis sur le marché et la gestion d’une banque de données accessible au public.

I-1-2 La procédure centralisée
La procédure centralisée permet sur la base d’une demande unique, d’une évaluation unique, l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché unique octroyée par la Commission Européenne permettant un accès direct à l’ensemble du marché intérieur de l’Union Européenne sous un nom de marque unique, avec un résumé des caractéristiques du produit, une notice et un étiquetage unique.

L’autorisation de mise sur le marché ainsi octroyée confère à son titulaire une période de 10 ans de protection des données.

Le champ d’application de la procédure est prévu par l’annexe du Règlement CEE n° 2309/93 :
– Le recours à la procédure centralisée est obligatoire pour les produits couverts par la partie A de l’annexe du règlement c’est à dire les produits dont la fabrication comporte un procédé biotechnologique.
– Le recours à la procédure centralisée est facultatif pour les produits couverts par la partie B de l’annexe du règlement c’est à dire les produits innovants, l’éligibilité de tels produits est laissée à l’appréciation de l’agence européenne.

A tout moment lors de la phase de développement d’un médicament, la firme a l’opportunité de consulter le CSP (7) pour avis scientifique pour toute question relative aux essais et études permettant de démontrer la qualité, la sécurité et l’efficacité du produit.

Dans les 4 à 6 mois précédant la demande, le demandeur informe l’Agence européenne de son intention de soumettre une demande d’AMM pour un produit par la procédure centralisée, et fournit un certain nombre de pièces notamment un projet de résumé des caractéristiques du produit, une explication justifiée de l’éligibilité du produit à la procédure centralisée et une déclaration de demande complète ou abrégée.

Des rencontres sont organisées par l’Agence européenne avec le demandeur afin de fournir un avis réglementaire et procédural permettant de vérifier la conformité de la demande aux exigences légales et pour accélérer la phase de validation du dépôt.

A la même période, l’EMEA désigne un responsable de projet chargé de la coordination durant l’ensemble de la procédure entre le demandeur, le CSP, le rapporteur et le co-rapporteur, la Commission Européenne et les autorités nationales compétentes.

Environ 3 mois avant la date prévue pour la soumission, l’éligibilité du produit pour l’évaluation par la voie de la procédure centralisée est confirmée et la conformité du nom de marque proposé par le demandeur est vérifiée.

L’Agence peut décider de coordonner des inspections des sites de fabrication en parallèle avec l’évaluation du produit. Ces inspections sont confiées aux autorités nationales géographiquement concernées. Ces inspections débouchent sur un rapport final destiné à l’Agence et au rapporteur.

La validation de la demande porte sur la vérification des pièces adressées par le demandeur. Dans le cas d’une validation positive, la phase d’évaluation scientifique de la demande commence et aboutit à une opinion du CSP.

Dans le cas d’une opinion défavorable, le rapport final d’évaluation doit expliciter la nature négative de l’opinion. La firme dispose d’un droit d’appel devant l’EMEA dans les 15 jours suivant la réception de l’opinion défavorable.

La fin de la procédure d’évaluation par l’EMEA est marquée par la transmission de l’opinion du CSP au demandeur, aux Etats membres, et à la Commission Européenne. C’est en effet l’unité pharmacie de la Commission Européenne qui sur la base de cette opinion, va décider de l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché communautaire permettant un accès direct à l’ensemble du marché intérieur de l’Union Européenne.

I-1-3 La procédure de reconnaissance mutuelle
La procédure de reconnaissance mutuelle instaurée principalement par la Directive 93/39/CEE est entrée en vigueur le 1er janvier 1995.

Elle se base sur le principe de la reconnaissance mutuelle par les autorités compétentes d’un ou plusieurs Etats membres d’une AMM délivrée par l’autorité compétente de l’un d’entre eux.

Cette procédure peut faire l’objet, en cas de désaccord entre les Etats membres, d’un arbitrage du CSP suivi d’une décision communautaire contraignante.

La procédure de reconnaissance mutuelle s’applique obligatoirement depuis le 1er janvier 1998 :
* à l’enregistrement d’un médicament dans plus d’un Etat membre de l’Union Européenne sauf dans le cas d’un procédé biotechnologique pour lequel le recours à la procédure centralisée est obligatoire,
* aux modifications des termes d’une AMM obtenue par la procédure de reconnaissance mutuelle après le 1er janvier 1995,
* aux modifications des termes d’une AMM obtenue par la procédure de concertation avant le 1er janvier 1995.

La procédure de reconnaissance mutuelle peut être initiée par le titulaire d’une AMM nationale qui souhaite étendre la commercialisation de son produit à un ou plusieurs autres Etats membres de l’Union Européenne ou par un Etat membre saisi d’une demande d’AMM qui veut bénéficier de l’évaluation d’un autre Etat membre.

La procédure de reconnaissance mutuelle est basée sur l’existence d’une AMM initiale délivrée par l’autorité compétente d’un Etat membre de l’Union européenne. Celui-ci devient l’Etat membre de référence ou RMS (8).

La procédure de reconnaissance mutuelle est décrite aux articles 9 à 15 de la Directive 75/319/CEE.

Le titulaire informe le RMS qu’une demande de reconnaissance mutuelle de l’AMM initiale est programmée dans un ou plusieurs Etats membres concernés ou CMS (9).

Le titulaire demande au RMS d’élaborer un rapport d’évaluation ou de mettre à jour le rapport d’évaluation s’il existe dans un délai de 90 jours. Le titulaire soumet une demande à l’autorité compétente du ou des CMS ainsi que les informations et documents visés aux articles 4, 4bis et 4ter de la Directive 65/65/CEE (le dossier, le RCP (10) et le rapport d’experts).

Le titulaire notifie au CSP la demande de reconnaissance mutuelle, la liste des CMS et la date de dépôt de la demande dans les CMS et adresse également une copie de l’autorisation initiale. Le RMS transmet le rapport d’évaluation aux CMS. Chaque CMS reconnaît l’AMM dans les 90 jours suivant réception de la demande et du rapport d’évaluation.

Dans ce délai de 90 jours, un dialogue animé par le RMS doit se mettre en place avec les CMS et le demandeur pour prendre en compte et apporter des solutions aux objections soulevées.

Si la reconnaissance mutuelle est effective le CMS informe le RMS, les autres CMS, le demandeur et le CSP. L’octroi de l’AMM nationale doit intervenir dans les 30 jours suivants.

Un CMS peut s’opposer à la reconnaissance mutuelle de l’AMM nationale sur la base de l’existence d’un risque pour la santé publique lié aux critères de qualité, sécurité et d’efficacité du médicament, il en informe alors le RMS, les autres CMS, le demandeur et le CSP.

Si des divergences persistent au jour 90 entre les CMS, le CSP en est informé et engage une procédure d’arbitrage aboutissant à une décision communautaire contraignante.

En pratique le Groupe de Facilitation de la Reconnaissance mutuelle MRFG (11) a élaboré une procédure opératoire standard qui prend la forme d’un guide de bonnes pratiques pour la procédure de reconnaissance mutuelle qui vise à éviter la procédure d’arbitrage par la mise en place d’un calendrier informel des 90 jours et l’établissement d’un dialogue constructif entre les différents acteurs.

Lire le mémoire complet ==> (Normes ICH d’enregistrement des médicaments)

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(1) Directive 75/318/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d’essais de spécialités pharmaceutiques
Journal officiel n° L 147 du 09/06/1975 p. 0001 – 0012.
(2) Directive 87/21/CEE du Conseil du 22 décembre 1986 modifiant la directive 65/65/CEE concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques
Journal officiel n° L 015 du 17/01/1987 p. 0036 – 0037
(3) Règlement (CEE) n° 2309/93 du Conseil, du 22 juillet 1993, établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une agence européenne pour l’évaluation des médicaments. JOCE L214/124/08/1993.
(4) European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.
(5) Directive 93/39/CEE du Conseil du 14 juin 1993 modifiant les directives 65/65/CEE, 75/318/CEE et 75/319/CEE concernant les médicaments
Journal officiel n° L 214 du 24/08/1993 p. 0022 – 0030
(6) Directive 93/41/CEE du Conseil, du 14 juin 1993, abrogeant la directive 87/22/CEE, portant rapprochement des mesures nationales relatives à la mise sur le marché des médicaments de haute technologie, notamment ceux issus de la biotechnologie.
(7) Comité des Spécialités Pharmaceutiques.
(8) Reference Member State.
(9) Concerned Member State.
(10) Résumé des Caractéristiques du Produit.
(11) Mutual Recognition Facilitation Group.