Applicabilité des normes ICH dans les pays en développement

By 19 April 2012

III- Pour ou Contre l’applicabilité des normes ICH dans les pays en développement ?

La littérature est partagée entre deux courants, d’abord ceux qui estiment que l’applicabilité des normes ICH assure, avec les autres normes internationales, un niveau de qualité en dessous duquel le médicament constituerait un danger pour la santé des patients.

Ensuite, ceux qui considèrent que les normes ICH sont des normes maximalistes et que leur applicabilité entraînerait une augmentation du prix du médicament et la disparition des petites structures pharmaceutiques incapables d’assurer l’application des normes ICH.

Nous allons détailler les arguments de chacune de ces deux positions en se basant sur des études faites sur la qualité des médicaments.

L’expression « applicabilité dans les pays en développement» que nous utilisant, signifie l’application des normes ICH par les fabricants des pays en développement et l’application de ces normes par des fabricants dans d’autres pays dont l’exportation vers les pays en développement constitue l’activité principale.

III-1 Défenseurs de l’applicabilité des normes ICH : le danger de la sous-qualité

Malgré les efforts réalisés dans le monde entier pour assurer un approvisionnement en médicaments de bonne qualité, la circulation des produits ne répondant pas aux normes de sécurité, de qualité et d’efficacité menace encore la vie des malades dans de nombreux pays.

Ceci est bien vérifié dans les pays où la fragilité des systèmes législatifs et l’absence de laboratoire de contrôle ne permettent pas d’assurer une meilleure qualité des médicaments. Dans ce cadre, plusieurs cas ont été rapportés :

Des sources de l’industrie pharmaceutique nigériane estiment que 40% des médicaments en circulation dans le pays sont soit faux soit frelatés (1).[38]

Au Pakistan, et en Chine prés de 50% des produits écoulés sur le marché seraient des produits contrefaits.[33]

Une étude mené en 1995 sur la qualité des médicaments sur le marché pharmaceutique africain a montré que sur 26 échantillons de chloramphénicol analysés 16 n’étaient pas conformes, que sur 49 échantillons de cotrimoxazole comprimé 12 n’était pas conformes.[39]

Ces dernières années, le marché de la contrefaçon a connu une hausse très sensible. Selon l’OMS, les contrefaçons de médicaments représenteraient 6% du commerce pharmaceutique mondial.

Les médicaments contrefaits sont de trois types:
* les produits dont la composition est correcte mais avec un dosage incorrect ou une date de péremption dépassée;
* les produits dont la composition n’est pas conforme au produit initial;
* les produits qui ne contiennent aucun principe actif.

La contrefaçon n’a pas épargné le marché des pays développés. En France, des copies frauduleuses du Parabolan® et d’Azantac® ont été découvert dans les années 90. Aux Etats-Unis, une contrefaçon de Naproxyn® fut fatale à des personnes allergiques à l’aspirine.
Mais le marché de la contrefaçon reste beaucoup plus grand dans les pays en développement.[40]

La circulation de ce type de médicaments peut avoir des conséquences dramatiques :

En 1995, 89 personnes sont décédées en Haïti après avoir absorbé un sirop de paracétamol contaminé par l’éthylène glycol. Toujours en 1995, un faux vaccin contre la méningite aurait provoqué la mort de plus de 2500 personnes au Niger.

Au Vietnam et dans d’autres pays asiatiques, plusieurs personnes seraient décédées des suites d’un traitement antipaludéen frauduleux.[41]

La mauvaise qualité des médicaments peut avoir plusieurs origines, 25% de ces médicaments proviennent des pays industrialisés, 65% des pays en voie de développement et 10% de sources non spécifiées. La nature des faux médicaments est variée, 55% sont dépourvus de principe actif et 27% présentent un dosage incorrect ou insuffisant.[39]

La circulation de ces médicaments est facilitée en amont par l’insuffisance de la réglementation à l’exportation et en aval par l’absence de laboratoire de contrôle de la qualité. Malgré l’existence des textes réglementaires dans les pays en développement, la mise en application est fragilisée par le manque de la volonté politique, la corruption, la perméabilité des frontières, l’insuffisance du personnel…

III-1-1 Les faiblesses du système d’exportation en amont

La source principale des pays en développement en médicament est l’importation, mais ces médicaments importés ne respectent pas toujours les normes de qualité, de sécurité et d’efficacité. Cette situation est hautement préjudiciable au patient déjà fragilisé par la maladie et la pauvreté.

L’Association Danoise des infirmières (Danish Association of Nurses) a enquêté sur un cas pour lequel un médicament rejeté deux fois par les autorités de réglementation danoises a été accepté au Sri Lanka. Deanxit® (flupenthixol + melitracen) pour le traitement de la dépression et de l’anxiéte a été enregistré au Sri Lanka même après avoir été rejeté deux fois par la Danish Medicines Agency.

En 1995, les journaux suédois et les journaux pharmaceutiques ont révélé une histoire où un médicament banni en Suède et dans beaucoup d’autres pays, la phénacetine (Citramon®), était exportée de Suède vers les pays de l’Est. [42]

Une étude faite en 1995, par l’association ReMed (2) en collaboration avec l’OMS a montré que des médicaments de mauvaises qualité provenant des pays industrialisés circulaient dans des pays africains. Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau suivant :

Origine des produits Nombre d’échantillons non conformes
Allemagne 10 non conformes sur 39 échantillons
Belgique 4 non conformes sur 13
France 8 non conformes sur 108
Italie 2 non conformes sur 5
Royaume-Uni 5 non conformes sur 19

Tableau 4 Nombre d’échantillons non conformes de médicaments provenant des pays industrialisés et commercialisés dans des pays africains[43]

L’Union Européenne consciente de cette situation a renforcé la réglementation en matière d’exportation. Dans ce cadre, la Directive 89/341/CEE (3) dispose d’une :
« 1) Nécessité d’une autorisation de fabrication des médicaments destinés à l’exportation. La production pour l’exportation doit suivre les mêmes procédures (Bonnes Pratiques de Fabrication) que pour la production destinée au marché national.
2) Certification relative à la possession de l’autorisation de fabrication, en conformité avec le Système de Certification OMS.
3) Notification à l’OMS des interdictions, retraits et suspensions de produits par les fabricants et les autorités de réglementation de l’Union Européenne pour des raisons de sécurité et d’efficacité.
4) Production annuelle d’une liste de médicaments interdits dans l’Union Européenne. »

La Directive 92/25/CEE (4) quant à elle stipule que :
« les grossistes doivent satisfaire à de Bonnes Pratiques de Distribution (BPD) : tous les grossistes doivent posséder une autorisation et garder une trace de leurs transactions (date, nom des médicaments, quantité reçue ou fournie, noms et adresses du fournisseur et du destinataire). »

Mais cet encadrement réglementaire reste insuffisant surtout “lorsque le médicament est fabriqué exclusivement pour l’exportation, donc sans AMM dans son pays d’origine…Dans ce cas, le système OMS de Certificat de produit pharmaceutique ne donnera que des informations sur l’existence de l’attestation des Bonnes Pratiques de Fabrication, accordée par les autorités réglementaires nationales. Même si le médicament répond aux standards des BPF, les références intrinsèques démontrant sa sécurité et son efficacité sont toujours manquantes.” (5)

Malgré la volonté de la Commission Européenne d’améliorer la qualité des médicaments exportés, plusieurs divergences restent au sein des différents pays de l’UE quant aux restrictions à l’exportation des médicaments :

CATEGORIE DE PRODUITS TYPE DE RESTRICTION
Interdits Peuvent être interdits Autorités des Pays
Importateurs informées
Aucune
Produits sans AMM Grèce AllemagneFrance BelgiqueDanemarkEspagneFrance AutricheFinlandeIrlandeItalieLuxembourg

Norvège

Pays-Bas

Portugal

Royaume-Uni

Suède

Suisse

Produits rejetés lors de la demande d’AMM AutricheGreceEspagne AllemagneFrance(si rejet pour des raisons de santé publique) / BelgiqueDanemarkFinlandeIrlandeItalie

Luxembourg

Norvège

Pays-Bas

Portugal

Royaume-Uni

Suède

Suisse

Produits retirés pour des raisons de sécurité AutricheEspagneFinlandeFranceGrece

Portugal

Allemagne / BelgiqueDanemarkIrlandeItalieLuxembourg

Norvège

Pays-Bas

Royaume-Uni

Suède

Suisse

Tableau 5 Pratiques à l’exportation dans 17 pays européens [45]

En plus l’origine des médicaments n’est pas toujours claire. Les Bonnes Pratiques de Fabrication considère qu’un grossiste peut devenir fabricant dès lors qu’il effectue une partie de la fabrication. Or, comme l’emballage et l’étiquetage font partie de la fabrication, les médicaments qui proviennent des pays asiatiques et qui transitent par des pays européens pour leurs conditionnements peuvent être réetiquetés pour cacher la véritable origine de fabrication.

La fragilité législative européenne en matière d’exportation a été démontrée par une étude qui a mis en exergue l’existence de 12 lacunes :[45]

1- Procédures de contrôle peu claires concernant les Bonnes Pratiques de Fabrication relatives aux produits exportés.
2- Autorisation de Mise sur le Marché sans une révision adéquate des anciens médicaments.
3- Absence de vérification de la qualité, de l’innocuité et de l’efficacité des produits n’ayant jamais été sur le marché.
4- Un médicament ayant obtenu l’AMM n’est pas toujours commercialisé dans le pays.
5- Aucune disposition particulière n’est prévue pour les médicaments pour lesquels la demande d’AMM a été refusée.
6- Aucune disposition particulière n’est prévue pour les médicaments retirés du marché.
7- Les autorisations délivrées uniquement pour l’exportation d’un produit laissent penser que celui-ci a été entièrement homologué.
8- Les informations sur les médicaments devant être exportés ne sont pas en conformité avec celles autorisées sur le marché national.
9- Il n’existe aucune exigence juridique quant à la langue dans laquelle l’étiquetage doit être réalisé.
10- L’origine des produits est obscure.
11- Les contrôles existants ne sont pas appliqués.
12- Les certificats type OMS 1988-1992 ne sont pas délivrés.

III-1-2 L’absence de laboratoire de contrôle en aval

L’exportation de médicaments de mauvaise qualité est favorisée en amont par un système d’importation fragile et en aval par l’absence de laboratoire de contrôle.

Selon la même étude ReMed OMS, seulement 13 pays sur 20 disposent d’un laboratoire de contrôle :

Pays Laboratoire National de Contrôle
Algérie OUI(théorie, chaque organisme public a un laboratoire)
Bolivie OUI
Burkina-Faso NON
Colombie OUI (1993)
Congo OUI (peu fonctionnel)
Côte d’Ivoire OUI
Djibouti NON
Ghana NON (3 autres labos)
Guinée NON (prévu)
Kenya OUI
Madagascar NON
Mali OUI (1990)
Mauritanie NON
Niger OUI (1980)Laboratoire régional
Nigeria OUI
Pakistan OUI (1949)
Sénégal OUI (peu fonctionnel)
Tchad NON
Tunisie OUI
Zimbabwe OUILaboratoire régional

Tableau 6 Présence de laboratoires de contrôle dans les différents pays en développement. [45]

Depuis cette étude, d’autres pays installent des laboratoires de contrôle comme le Burkina-Faso (15 novembre 2002). Mais malheureusement le contrôle des médicaments importés n’est pas toujours systématique.[46]

Les défenseurs d’ICH considèrent que ces normes font partie intégrante du système normatif international et qu’elles doivent être appliquées, avec les autres normes pour assurer la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments dans les pays en développement.

Dans ces pays, la plupart des médicaments essentiels sont des génériques mais “bien que les génériques soient actuellement le seul moyen permettant à la plupart des malades d’avoir accès à des médicament essentiels, en aucun cas la qualité, l’efficacité et la sécurité ne doivent être sacrifiées.” (6)

III-2 Détracteurs d’ICH : le coût de l’applicabilité des normes ICH et les conséquences d’une augmentation de prix du médicament

Si les grandes firmes pharmaceutiques peuvent, grâce aux travaux d’ICH, commercialiser leurs produits dans le monde entier et développer en même temps d’autres molécules, les petites structures et l’industrie pharmaceutique des pays en voie de développement auront bien des difficultés à suivre les normes ICH qui sont des normes de niveau élevé dont le respect demande des coûts élevés. D’autant plus que cette initiative ICH, dans le contexte actuel de la globalisation économique, souhaite élargir ses exigences techniques et mène une politique active de dissémination de ses guidelines au-delà de la zone ICH par le biais de l’OMS.

“Si ces fabricants devaient rapidement respecter les standards ICH, la plupart ne pourraient pas suivre et pour les autres la répercussion sur les coûts d’approvisionnement serait considérable. Les conséquences immédiates seraient alors bien plus dramatiques que celles hautement hypothétiques liées à un non respect de certaines normes ICH.” (7)

Une amélioration de la qualité des médicaments suppose une législation plus stricte depuis le lieu de fabrication jusqu’au consommateur final pour faire appliquer des normes déjà existantes. L’application des normes maximalistes comme ICH va engendrer un coût supplémentaire inutile dont les conséquences seraient une augmentation du prix final du médicament.

La contrainte budgétaire des patients dans les pays pauvres implique une diminution de la consommation des médicaments suite à l’augmentation du prix.

Cette sensibilité de la demande par rapport à une variation de prix ou élasticité est différente selon les pays.

L’élasticité-prix se calcule en faisant le rapport entre la variation relative de la quantité demandée d’un bien quelconque et la variation relative du prix de ce même bien. [49]

Elle est égale à:
variation en % de la quantité
variation en % du prix

Dans les pays riches l’élasticité est nulle, la fonction de demande est totalement inélastique. Pour n’importe quel prix, la quantité des médicaments demandée est la même (en rouge sur le graphique).

Par contre dans les pays peu développés, cette élasticité est négative et sa valeur absolue est élevée, une hausse de prix entraîne ainsi une baisse de la quantité demandée (en vert).

Cette différence du comportement du consommateur dans les pays en développement s’explique par un faible pouvoir d’achat et par une prise en charge presque totale des frais médicamenteux par le patient contrairement à ce qui se passe dans les pays industrialisés où la participation des ménages dans le financement des dépenses de santé reste faible (Canada 17.1%, Etats-Unis 15.9%, Allemagne 13%, Royaume-Uni 11.7%, France 10.5% et Pays-Bas 8.3%).[50]

Impact d'une augmentation du prix du médicament sur la consommation dans les pays riches (rouge) et dans les pays pauvres (vert). Schéma personnel
Figure 10 Impact d’une augmentation du prix du médicament sur la consommation dans les pays riches (rouge) et dans les pays pauvres (vert). Schéma personnel

Ceci s’explique par une couverture sociale quasi-totale de l’ensemble de la population des pays riches. En France par exemple, les sources de financement des médicaments sont partagées entre la Sécurité sociale (65%), l’Assurance complémentaire (21%) et seulement 12% sont à la charge des patients.[51]

Dans les pays en développement la situation est complètement différente. Au Maroc par exemple, la faiblesse de l’assurance maladie (moins de 15% de la population) et les restrictions dans les budgets publics laissent à la charge des malades la plus grosse part du financement direct des médicaments (plus de 90%).[52]

Il en résulte une approche complètement différente de la maladie et du médicament, la « culture de la maladie »est différente et les habitudes thérapeutiques aussi, si dans les pays riches les gens se soignent quand ils sont malades, dans les pays pauvres les gens se soignent quand ils ont de l’argent.

Le prix du médicament lorsqu’il augmente implique une substitution de la consommation dans les endroits licites (officines, dépôts…) par la consommation dans les endroits illicites (marchés ambulants, rue…).

Les conditions socio-économiques dégradées dans les pays en développement et surtout les plus pauvres d’entre eux poussent la population à aller de plus en plus vers des sources de remède beaucoup moins chères mais beaucoup plus dangereuses qui sont les médicaments contrefaits ou malfaits et qui circulent malheureusement de plus en plus dans les rues de la plupart des villes de ces pays.[53]

La consommation des médicaments diminue quand le prix augmente (rouge). Cette diminution est accompagnée d’une substitution par des médicaments contrefaits (vert).

Effet de substitution sur la consommation des médicaments licites (rouge) et des médicaments contrefaits (vert). Schéma personnel
Figure 11 Effet de substitution sur la consommation des médicaments licites (rouge) et des médicaments contrefaits (vert). Schéma personnel

Les détracteurs d’ICH considèrent que la mauvaise qualité constatée parfois des médicaments n’est pas due à une absence ou une inefficacité des normes de qualité déjà existantes mais elle est le résultat du non respect de ces normes par les fabricants et du laxisme des autorités réglementaires dans les pays où transitent ces médicaments. L’application des normes ICH ne fera qu’augmenter le prix des médicaments et va pousser les pays pauvres, dont le prix final représente l’élément essentiel du choix des médicaments, à choisir des médicaments moins chers mais de qualité potentiellement aléatoire.

Nous venons de voir les arguments des défenseurs et des détracteurs de l’applicabilité des normes ICH dans les pays en développement.

De ce qui est notre position, nous considérons que les normes ICH jouent un rôle important dans le renforcement du système normatif international en matière de médicament et qu’elles doivent être appliquées dans les pays en développement au même titre que les autres normes internationales pour assurer la qualité, l’efficacité et la sécurité.

Néanmoins, l’applicabilité de ces normes dans les pays en développement doit être restreinte aux normes concernant la fabrication des génériques à savoir celles en rapport direct avec la qualité des matières premières, la stabilité des produits et les études de bio-équivalence. Quelles sont donc les normes ICH qui rentrent dans la fabrication des génériques ?

IV- L’utilité des normes ICH dans la fabrication des génériques

La quasi-totalité des médicaments commercialisés dans les pays en développement sont des médicaments essentiels définis par l’OMS.

Les médicaments essentiels sont ceux qui satisfont aux besoins de la majorité de la population en matière de soins de santé.

La plupart des médicaments essentiels sont des médicaments génériques dont l’absence des frais de recherche et de promotion les rendent beaucoup moins cher que les médicaments brevetés.”Compte tenu de la spécificité d’enregistrement du médicament générique ou multisource, la qualité de ces produits s’articule autour de trois critères : la qualité des matières premières, la stabilité des produits et les études de bioéquivalence.” (8)

L’application de toutes les normes ICH dans la fabrication des génériques n’est pas nécessaire, nous avons évalué l’utilité des guidelines dans la fabrication des médicaments génériques. Le tableau qui suit résume notre évaluation :

Guideline ICH Utilité pour les médicaments génériques
Q1A Essais de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteux Non
Q1B Essais de stabilité: essais de photostabilité des nouveaux produits et substances médicamenteuses Non
Q1C Essais de stabilité: Exigences relatives aux nouvelles formes posologiques. Non
Q1D Présentation de rapport de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteux Non
Q1E Evaluer les données de stabilité Oui
Q1F Données de stabilité pour l’enregistrement dans les zones climatiques III et IV Oui
Q2A Texte concernant la validation des méthodes d’analyse Oui
Q2B Validation des méthodes d’analyse: méthodologie Oui
Q3A Présence d’impuretés dans les nouvelles substances Non
Q3B Présence d’impuretés dans les nouveaux produits Non
Q3C Impuretés: Directive sur les solvants résiduels Oui
Q4 Harmonisation des pharmacopées Oui
Q5 Qualité des produits issus de la biotechnologie Non
Q6B Méthodes analytiques et critères d’approbation pour les produits biologiques et issus de la biotechnologie Non
Q7A Ligne directrice sur les Bonnes pratiques de fabrication applicables aux Ingrédients pharmaceutiques actifs Oui
S1 Carcinogénicité Non
S2 Génotoxicité Non
S3 Cinétiques Oui
S4-S5 Toxicité Non
S6 Pharmacologie Non
E1-E12 Efficacité et essais cliniques Non
M1-M4 Multidisciplinarité Non

Tableau 7 L’utilité des normes ICH dans la fabrication des génériques

Les seuls guidelines en rapport direct avec l’amélioration de la qualité des médicaments génériques sont en nombre de 9 sur un total de 45 guidelines : Q1E, Q1F, Q2A, Q2B, Q3C, Q4, Q7A, S3A et S3B. Ils constituent donc les normes ICH générique.

L’application des normes ICH générique ne demandent pas plus de moyens que les autres normes, les fabricants de génériques dans les pays en développement doivent les appliquer pour se lancer dans une nouvelle aire d’assurance qualité car “c’est facile de dire non à la possibilité de l’application des normes ICH en avançant les arguments de l’infrastructure, le personnel, les politiques…” (9), d’autant plus “que les normes ICH restent moins strictes que les normes OMS”, et donc en “terme d’impérialisme réglementaire, les critiques sur le processus d’ICH ne peuvent pas être fondées”.(10)

Lire le mémoire complet ==> (Normes ICH d’enregistrement des médicaments)

___________________________________
(1) Toutes les statistiques concernant les pays en développement sont à prendre avec extrême précaution.
(2) Réseau Médicaments et Développement.
(3) Directive 89/341/CEE du Conseil du 3 mai 1989 modifiant les directives 65/65/CEE, 75/318/CEE et 75/319/CEE concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques Journal officiel n° L 142 du 25/05/1989 p. 0011 – 0013
(4) Directive 92/25/CEE du Conseil, du 31 mars 1992, concernant la distribution en gros des médicaments à usage humain Journal officiel n° L 113 du 30/04/1992 p. 0001 – 0004
(5) VIDEAU J-Y [44]
(6) VIDEAU J-Y [47]
(7) TROUILLER.P [48]
(8) ABELLI C, ANDRIOLLO O, MACHURON L, VIDEAU J-Y, VENNAT B, POUGET MP [54]
(9) Warren Kaplan, Ph.D., JD, MPH Boston University School of Public Health Boston, réponses à notre questionnaire voir annexe3.
(10) SALMEN R, MYHR K, TROUILLER P [55]